矿物中药雄黄毒性的研究进展(3)
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【关键词】
【摘要】4 毒代动力学 研究人员研究不同毒性剂量(3.738、1.869、0.935 g·kg-1)雄黄在大鼠体内0 ~96 h 的动力学行为及组织中的总砷分布发现,高剂量组总砷在大鼠
4 毒代动力学
研究人员研究不同毒性剂量(3.738、1.869、0.935 g·kg-1)雄黄在大鼠体内0 ~96 h 的动力学行为及组织中的总砷分布发现,高剂量组总砷在大鼠体内的分布半衰期和消除半衰期均短于中剂量组和低剂量组。高、中、低剂量组的表观分布容积分别为10.8、5.6、3.9 L·kg-1,总清除率分别为0.437、0.16、0.111 L/(h·kg),给药96 h 各主要脏器、组织中均可检测到砷,以肾上腺、膀胱、卵巢中分布较多,肝、脾、肺、肾次之,心、大脑、胃、睾丸中分布较少。说明在毒性剂量下,雄黄的动力学参数随剂量改变[29]。白冰等[30]对大鼠口服不同剂量(3.5、7.0 g·kg-1)雄黄6 h 后砷的毒代动力学规律进行了研究。实验发现两种剂量下,砷在大鼠体内的主要动力学参数均很接近,差异无统计学意义,砷的吸收、消除动力学无显著改变,为一级动力学过程。其次,砷在各组织均有分布,以肝、肾中含量最高。
雄黄(75 mg·kg-1)单次给药后,雄黄中的砷及其代谢物在大鼠的肾脏、胆汁和肠道(粪便)的排泄动力学研究结果显示,粪便总砷排泄量占服用量的97.7%,肾排泄量仅占服用量的0.0367%,胆汁排泄量占服用量的35.39%,说明雄黄主要经肠道通过粪便排泄,肾脏及胆汁排泄不是雄黄的主要排泄途径[31]。李春英等[32]经实验发现单次给予大鼠雄黄0.16 g·kg-1后,36 h 内一定量的砷能吸收进入体内,分布于血液和心、肝、肺、肾、脑等主要脏器,血液中砷水平远高于其他脏器。雄黄反复给药3 个月后,血液、肝脏、肾脏和脑组织均有一定程度的砷蓄积,肾脏的蓄积量最高,其次是肝脏,说明雄黄长期用药后造成的肝、肾组织的病理变化可能与肝、肾组织的砷蓄积相关。
5 毒性物质基础及砷形态分析
雄黄的主要成分是As2S2,As2S2几乎不溶于水,在酸性和中性的胃肠道环境中也不易溶解而从粪便排出,毒性较小或无毒[33],在胃肠道中被吸收的可溶性砷才可能是引起雄黄中毒的来源。可溶性砷包括亚砷酸盐(AsIII)、砷酸盐(AsV)等无机砷,一甲基砷酸盐(MMA)、二甲基砷酸盐(DMA)、三甲基氧化砷(TMAO)、砷胆碱(AsC)、砷甜菜碱(AsB)等有机砷。砷元素不同价态和形态间,毒性差异非常大[34-35]。不同价态和形态砷的毒性大小为AsIII>AsV>MMA >DMA >TMAO >AsC >AsB[36]。以大鼠的半数致死量(LD50)计,砷的毒性大小为AsIII(LD50=15 mg·kg-1)>AsV(LD50=112 mg·kg-1)>MMA(LD50=700 mg·kg-1)>DMA(LD50=2600 mg·kg-1)[37]。由此可见,可溶性砷的含量和形态是决定雄黄毒性的重要因素,不宜片面使用总砷含量来评价其毒性。
强淑萍等[38]建立了比格犬血浆中AsIII、AsV、MMA 和DMA 的液相色谱-氢化物发生-原子荧光(HPLC-HG-AFS)测定法,并运用该方法对比格犬灌胃给予雄黄后血浆中砷的化学形态进行了研究,结果测得血浆中主要砷化学形态为DMA,并有少量AsV,未测得AsIII和MMA。张云静等[39]采用HPLCHG-AFS 技术建立了大鼠血浆中AsIII、AsV、MMA 和DMA 等4 种砷形态的分析方法,发现大鼠灌胃雄黄后血浆中主要砷形态为DMA,其他AsIII、AsV、MMA等砷形态在各时间点均未检测到。罗世林[40]建立了高效液相色谱-电感耦合等离子体质谱联用技术(HPLCICP-MS)同时分离检测AsB、AsC、AsIII、AsV、MMA和DMA 等6 种砷形态化合物的方法,并使用该方法对雄黄在肠道菌群作用砷形态进行了研究。实验结果显示雄黄可溶性砷在肠道菌群的作用下的砷形态为AsIII和AsV。
雄黄中可溶性砷在机体内代谢的大致过程为无机砷与谷胱甘肽结合,随后与大分子蛋白通过巯基键结合形成不稳定的络合物,并在蛋白分子上进行甲基化反应,进行1 次甲基化会生成MMA,2 次甲基化会生成DMA,随后MMA、DMA 与大分子蛋白结合生成AsC、AsB 等有机砷,最后随尿液排出体外[41]。
6 讨论
近年来关于雄黄毒性的问题日益受到研究者的关注,本文从脏器毒性、神经毒性、遗传毒性及细胞毒性、毒代动力学、毒性物质基础和砷形态分析等方面对雄黄毒性的研究加以综述。以总砷含量来评价雄黄的毒性并不科学,可溶性砷才是评价雄黄毒性的关键,雄黄可溶性砷形态不同,其在机体的吸收、分布、代谢及蓄积毒性有很大差异。目前研究雄黄对机体器官、组织系统毒性的报道相对较多,以可溶性砷为基础,探讨雄黄在达到药效的前提下如何提高用药安全性的研究方面还存在诸多不足,还需要进行更深入系统的研究,从而为科学定制雄黄质量标准,指导雄黄及含雄黄中药复方的临床合理用药提供参考依据。
文章来源:《矿物学报》 网址: http://www.kwxbzz.cn/qikandaodu/2021/0225/419.html